巴黎，2024年9月26日上午8:30（CET）
AB Science SA（Euronext – FR0010557264 – AB）今天提供了有关微管程序AB8939的更新，特别是AB8939对MECOM重排产生应答的能力。AB8939是一种新型微管去稳定化剂，目前正在针对难治性和复发性急性髓性白血病（AML）患者进行1期临床试验（研究AB18001，NCT05211570）。
AB8939的1期临床试验完成了第一步，即在连续3天接受AB8939治疗后确定最大耐受剂量（MTD），并被授权进行下一步，即在连续14天接受AB8939治疗后确定最大耐受剂量（MTD）。1期临床试验继续确定MTD，研究现已进入最后的14天评估周期。下一步将是确定AB8939与Vidaza®（阿扎胞苷）联合使用时的MTD。
AB Science之前报道过[1]一例AML患者在接受阿扎胞苷治疗失败且存在MECOM基因重排的情况下，通过AB8939治疗骨髓完全应答。MECOM基因重排包括EVI1癌基因的染色体畸变，导致AML预后极差，并与对常规化疗缺乏应答和耐药性相关。新数据证实AB8939在与Vidaza联合使用时对MECOM有活性信号，在携带MECOM重排的人源性异种移植（PDX）小鼠模型中显示出协同效应。
PDX是来自患者的细胞系，移植到免疫缺陷小鼠，以尽可能接近模拟人类疾病。在非临床环境中，AB8939在单独使用时对MECOM细胞系产生50%的应答率。在1期临床试验中，4名患者携带MECOM重排，其中50%在单独使用AB8939时有应答。在1期临床试验中，截至目前，AB8939似乎对骨髓没有毒性，避免了严重的中性粒细胞减少症，建议药物可以用于长期治疗。
这些数据综合起来确认了在2期临床试验中发展AB8939用于MECOM的机会，无论是单独使用还是与Vidaza联合使用。其优势在于一项小型研究就可能足以符合FDA加速审批的指南。AB Science科学委员会主席、法国科学院院士、Necker医院血液学部主任Olivier Hermine教授评论道：
“AB8939可以在其他AML患者中开发，但MECOM代表了使用加速审批途径的真正机会，因为它缺乏治疗，患者对现有疗法无反应，存活期通常不超过6个月。一项样本量有限、非对照的2期试验，如果在第3个月显示30%的应答率，并在6个月具有存活潜力，可能足以让人信服获得加速审批。这将在未来的监管里程碑中与FDA讨论。这项研究可能在2025年实施。
此外，MECOM不仅存在于AML，还存在于高风险骨髓增生异常综合症（MDS）和卵巢癌中。”已提交两项专利保护AB8939在AML中的使用，其中一项为全球物质组成专利（已授予），第二项为保护AB8939在显示MECOM重排的癌症中的使用（待审），保护期分别到2036年和2044年。关于MECOM
AML代表了一组异质性疾病，对治疗的反应各不相同，可以通过遗传异常进行分类。
MECOM的过表达发生在约10%的AML患者中，且预后不佳，部分原因在于其在维持白血病干细胞（LSCs）中的重要作用[2]。由于其处于静止（不活跃）状态，LSCs不会被任何抗有丝分裂的化疗靶向，因此可以在治疗后重新建立疾病。关于AB8939
AB8939是一种新的合成微管去稳定化药物。
临床前数据显示，AB8939具有广泛的抗癌活性[3-5]，具有能够克服P糖蛋白（Pgp）和髓过氧化物酶（MPO）介导的耐药性的显著优势。耐药性的发展通常限制了微管靶向化疗药物（例如紫杉烷和长春碱）的临床疗效；因此，AB8939具有在多种肿瘤适应症中发展的强大潜力。AB8939获得了美国食品和药物管理局（FDA）针对AML的孤儿药指定。
AB8939完全由AB Science的实验室发现，AB Science保留其全部知识产权，这是AB Science专注于创新药物开发、致力于改善患者生活的一个例子。AB8939正在开发的第一个适应症是急性髓性白血病（AML）。Ara-C和阿扎胞苷是AML治疗的标准化疗，然而，耐药性是成功治疗的主要障碍。
来自高度耐药性Ara-C患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型的体内数据表明，AB8939单独或与Ara-C联合使用时，比单一使用Ara-C提高了生存率，并伴有血液中芽细胞的显著减少和肿瘤生长的下降。在使用阿扎胞苷耐药的PDX模型中也证明了其治疗潜力，AB8939单独使用或与阿扎胞苷联合使用，相比单一使用阿扎胞苷显示出芽细胞的显著减少。
此外，在整个4周的治疗期间，阿扎胞苷与强烈的治疗相关的血液毒性有关，而AB8939没有诱发血液毒性。关于急性髓性白血病（AML）
急性髓性白血病（AML）是一种严重的、危及生命的疾病，是最常见的与白血病相关的死亡原因，大多数患者面临极不理想的预后。
因此，AML代表了一个尚未满足的医疗需求，对于难治性或较虚弱以至于无法受益于潜在治愈但高度毒性的治疗的患者，或那些在第一次完全应答后复发的患者，只有有限的治疗选择。西方国家AML的患病率约为1/5000人，对应欧洲约10万病例和美国6万病例。在AML患者中，估计约50%的患者将不会接受干细胞移植并将复发。因此，AML中AB8938的目标人群估计在欧洲和美国约为8万人。
参考文献
[1] AB Science新闻稿，日期为2023年3月13日
[2] Paubelle E, Plesa A, Hayette S, et al. 高危急性髓性白血病中全反式维甲酸的疗效与EVI1的过表达相关。
Oncol Ther. 2019;7(2):121-130. Doi:10.1007/s40487-019-0095-9
[3] Goubard A, Humbert M, Mansfield C, Hermine O, Dubreuil P, et al. 在急性髓性白血病患者来源的异种移植模型中评估下一代微管去稳定化剂AB8939的体内效果。
Blood (2019) 134 (Supplement_1): 5142. doi.org/10.1182/blood-2019-127143
[4] Goubard A, Humbert M, Mansfield C, Hermine O, Dubreuil P, et al. 微管去稳定化剂AB8939具有克服多药耐药性潜力，对急性髓性白血病亚型(M0-M7)活跃。
Blood (2019) 134 (Supplement_1): 5154. doi.org/10.1182/blood-2019-127021
[5] Humbert M, Goubard A, Mansfield C, Hermine O, Dubreuil P, et al. 高效小分子微管聚合抑制剂AB8939的抗癌活性。
Blood (2019) 134 (Supplement_1): 2075. doi.org/10.1182/blood-2019-122540
关于AB Science
AB Science成立于2001年，是一家专注于蛋白激酶抑制剂（PKIs）研究、开发和商业化的制药公司，这是一类在细胞内信号传导途径中起关键作用的靶向蛋白。
我们的项目仅针对具有高未满足医疗需求的疾病，这些疾病通常是致命的，存活期较短或罕见或对先前治疗无反应。AB Science开发了一系列专有分子，并且公司的主要化合物masitinib已经在兽医领域注册，并在人类医学中用于肿瘤学、神经疾病、炎症性疾病和病毒性疾病。公司总部位于法国巴黎，并在Euronext Paris上市（股票代码：AB）。
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