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AB SCIENCE发布AB8939微管项目进展，特别是关于AB8939对MECOM基因重排产生反应的能力
巴黎，2024年9月26日，上午8:30
AB Science SA (Euronext – FR0010557264 – AB) 今天发布了AB8939微管项目的最新进展，特别是关于AB8939对MECOM基因重排产生反应的能力。
AB8939是一种新型微管去稳定剂，目前正在对难治性和复发性急性骨髓性白血病 (AML) 患者进行1期临床试验 (AB18001研究，NCT05211570)。AB8939的1期临床试验已经完成了确定最大耐受剂量的第一阶段，该阶段包括连续3天的AB8939治疗，并已获准进入下一阶段，即连续14天的治疗以确定最大耐受剂量。1期临床试验继续评估最大耐受剂量，目前正在进行14天评估的最后一个周期。
下一步将是确定AB8939与Vidaza®（阿扎胞苷）联合使用的最大耐受剂量。AB Science此前曾报告 [1]，在一个MECOM基因重排的AML患者中，AB8939在单药治疗后的骨髓完全反应，该患者此前对阿扎胞苷治疗无效，MECOM基因重排涉及EVI1癌基因的染色体异常，预后极差，并且对常规化疗缺乏反应和耐药性。
新数据证实了对MECOM的活性信号存在，AB8939与Vidaza联合使用产生了完全反应，在携带MECOM基因重排的患者衍生异种移植（PDX）小鼠模型中显示出协同效果。PDX是从患者来源的细胞系，它们被移植到免疫缺陷小鼠上，以尽可能准确地再现人类疾病。在非临床环境中，AB8939单药对MECOM细胞系的反应率为50%。
在1期试验中，4名患者携带MECOM基因重排，50%的患者在单药治疗时对AB8939反应。到目前为止，在1期试验中，AB8939没有显示出对骨髓的毒性，从而避免了严重的中性粒细胞减少症。这增强了长期使用该药物的可能性。这些数据表明，有机会在MECOM患者中单药或与Vidaza联合使用AB8939进行2期临床试验。一个小规模的研究可能足以满足FDA对加速注册的要求。
AB Science科学委员会主席、法国科学院院士、Necker医院血液科主任Olivier Hermine教授评论道：“AB8939可以在其他AML患者中开发，但MECOM基因代表了一个使用加速注册途径的真正机会，因为没有治疗方法，患者对现有疗法无反应，且生存期通常不到6个月。一个样本有限的2期试验，非对照，并在第三个月显示30%的反应率，同时6个月的生存潜力，可能足以支持加速注册申请。
这将在下一步的监管流程中与FDA讨论。该研究可能在2025年实施。此外，MECOM基因不仅存在于AML中，还存在于高危骨髓增生异常综合症（MDS）和卵巢癌中。”两个专利已经被申请以保护AB8939在AML中的使用，其中一个是关于物质的组成（已获得），另一个是关于使用AB8939治疗具有MECOM基因重排的癌症（正在进行），保护期至2036年和2044年。
关于MECOM
AML代表一组异质性疾病，对治疗有不同的反应，可以通过遗传异常区分。MECOM的过表达发生在约10%的AML患者中，并与不良预后相关，部分原因是其在保持白血病干细胞（CSL）中的重要作用 [2]。由于其静止状态，CSL不被抗有丝分裂的化疗靶向，因此在治疗后可恢复疾病。关于AB8939
AB8939是一种新一代的合成微管去稳定剂。
临床前数据显示，AB8939具有强大的抗癌活性 [3-5]，并且相比标准化疗药物具有显著的优势，能够克服由P-糖蛋白（Pgp）和髓过氧化物酶（MPO）引起的药物耐药性。药物耐药性的发生常常限制了靶向微管化疗药物的临床效果（例如，紫杉烷和长春碱类）；因此，AB8939在多个肿瘤适应症中具有较高的发展潜力。AB8939已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予治疗AML的孤儿药资格。
AB8939完全由AB Science的实验室开发，AB Science保留所有知识产权，这反映了AB Science致力于开发创新药物以改善患者生活的优先事项。AB8939开发的第一个适应症是急性骨髓性白血病（AML）。阿糖胞苷（Ara-C）和阿扎胞苷是目前AML治疗的标准化疗药物，然而，药物耐药性是其临床成功的主要限制。
来自一种高度耐阿糖胞苷的PDX（患者衍生异种移植）小鼠模型的体内数据表明，与单独使用Ara-C相比，AB8939，无论是单独使用还是与Ara-C联合使用，都能提高生存率，并显著减少血液中的幼稚细胞和肿瘤生长。使用对阿扎胞苷耐药的PDX模型进一步证明了AB8939的治疗潜力。在该模型中，数据显示，无论是单独使用AB8939还是与阿扎胞苷联合使用，与单独用阿扎胞苷相比，都显著减少了幼稚细胞。
此外，尽管阿扎胞苷与显著的治疗相关血液毒性相关，但在整个4周治疗期间，AB8939没有产生血液毒性。关于急性骨髓性白血病（AML）
急性骨髓性白血病是一种致命疾病，是白血病中最常见的死亡原因，大多数患者的预后非常差。因此，急性骨髓性白血病代表了未满足的医疗需求，对于难治性或过于脆弱而不能接受潜在治愈但高度有毒的治疗，或者在第一次完全反应后复发的患者，治疗选择有限。
西方国家的急性骨髓性白血病的患病率约为1/5000人 [6]，即欧洲约有100,000例，美国有60,000例。在急性骨髓性白血病患者中，估计约50%的患者不会接受干细胞移植并会复发。因此，在欧洲和美国，AB8939针对急性骨髓性白血病的目标群体约为80,000人。
参考文献
[1] AB Science新闻稿，2023年3月13日
[2] Paubelle E, Plesa A, Hayette S, 等人. 全反式维甲酸在高风险急性骨髓性白血病中的疗效与EVI1过表达相关。
Oncol Ther. 2019;7(2):121-130. Doi:10.1007/s40487-019-0095-9
[3] Goubard A, Humbert M, Mansfield C, 等人. 在患者衍生的急性骨髓性白血病异种移植模型中评估下一代微管去稳定剂AB8939的体内活性。
Blood (2019) 134 (补充_1): 5142. doi.org/10.1182/blood-2019-127143
[4] Goubard A, Humbert M, Mansfield C, 等人. AB8939，一种能够克服多药耐药的微管去稳定剂，在急性骨髓性白血病亚型(M0–M7)中的活性。
Blood (2019) 134 (补充_1): 5154. doi.org/10.1182/blood-2019-127021
[5] Humbert M, Goubard A, Mansfield C, 等人. 高效小分子微管聚合抑制剂AB8939的抗癌活性。
Blood (2019) 134 (补充_1): 2075. doi.org/10.1182/blood-2019-122540
关于AB Science
AB Science成立于2001年，是一家专注于蛋白激酶抑制剂（IPK）研究、开发和商业化的制药公司，这是一类在细胞信号传导中起决定性作用的靶向蛋白。我们的项目仅针对具有高度医疗需求，通常致命且生存率低，罕见或对一线治疗耐药的病症。
AB Science自主开发了一系列分子，AB Science的主要分子马斯替尼已经在兽医领域注册，并在人类的肿瘤学、神经退行性疾病、炎症性疾病和病毒性疾病领域开发。公司总部位于巴黎，股票在巴黎泛欧交易所上市（代码：AB）。有关公司的更多信息，请访问公司的官方网站。前瞻性声明 – AB Science
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